[의학신문·일간보사=이정윤 기자] 식품의약품안전처(처장 김강립)는 겨울부터 봄까지가 노로바이러스로 인한 식중독 의심환자 발생이 가장 많아지는 시기이므로 겨울문턱에 진입한 지금부터 개인 위생과 식품위생 관리에 각별한 주의를 당부했다.
최근 5년간(’16~’20년) 식중독 발생 현황을 보면 여름철에는 세균성 식중독(병원성대장균, 살모넬라 등) 발생이 많지만, 겨울철에는 바이러스성 식중독(노로바이러스)이 증가하는 것으로 조사됐다.
특히 최근 5년간 노로바이러스 식중독은 총 230건(4,817명)이 발생했으며, 11월부터 증가해 1월과 3월에 특히 많이 발생하는 것으로 나타났다.
노로바이러스 식중독 발생은 음식점, 어린이집·유치원, 학교에서 많았는데, 어린이집 등은 겨울철 밀집된 공간에서의 생활로 직‧간접적인 접촉이 많아 식중독 발생이 증가하는 것으로 분석된다.
노로바이러스는 영하 20℃ 이하의 낮은 온도에서도 생존이 가능하며, 노로바이러스에 오염된 음식물(어패류, 채소류)이나 지하수를 섭취했거나 감염자와의 직·간접적인 접촉으로도 노로바이러스가 전파된다.
식약처는 겨울철 노로바이러스 식중독 발생 예방을 위한 실천 요령을 안내했다.
음식 조리 전·후, 재료 손질 후, 화장실 사용 후에는 반드시 손을 씻어야 하고 음식을 조리할 때는 위생장갑을 착용해야 한다.
노로바이러스는 입자가 작고 표면 부착력이 강하므로 비누 등 세정제를 이용하여 흐르는 물에 30초 이상 손가락, 손등까지 깨끗이 씻어야 한다.
음식물의 내부까지 충분히 익혀야 하며, 소독되지 않은 지하수 등은 끓여서 마셔야 하고 어패류는 중심온도 85℃에서 1분 이상 완전히 익혀야 하며, 소독되지 않은 지하수는 노로바이러스에 오염되기 쉽기 때문에 반드시 끓이도록 한다.
과일·채소류는 물에 담갔다가 흐르는 물에 깨끗이 세척하고 절단 작업은 반드시 세척 후에 하도록 하고 조리 기구는 열탕 소독하거나 기구 등 살균소독제로 소독 후 철저히 세척해야 하며, 조리대와 개수대는 중성세제나 염소 소독제 200배 희석(염소농도 200ppm)액*을 사용해 소독하도록 한다.
정기적으로 수질을 검사해 오염여부를 확인하고 하천수, 정화조 오염수 등이 유입되어 지하수가 오염되지 않도록 지하수 관정을 철저히 관리해야 한다.
물탱크는 정기적으로 청소(6개월에 1회 이상)하고, 오염이 의심될 때는 지하수 사용을 중지하고 노로바이러스 등 검사하도록 한다.
집단급식소에서 식품용수로 지하수를 사용하는 경우에는 용수저장탱크에 염소자동주입기 등 소독장치를 설치·사용하여야 한다.
구토, 설사 등의 증상이 있는 사람은 식품 조리 참여를 즉시 중단하고, 증상이 회복된 후에도 2~3일간 조리 배제하는 것이 좋다.
노로바이러스 식중독 환자의 분변과 구토물, 침, 오염된 손을 통해서도 감염될 수 있으므로 화장실, 변기, 문손잡이 등은 염소 소독제를 40배 희석*(염소농도 1,000ppm)해 소독해야 한다.
바닥의 구토물은 위생용 비닐장갑, 마스크 등을 착용하고 오염물이 튀거나 옷에 묻지 않도록 주의하여 치우고, 바닥은 반드시 소독하도록 한다.
공지를 통해 언급 드린 것과 같이 임실모는 9월 23일자로 국내 CRO 전문회사인 더웨이헬스케어와 한 식구가 되었습니다.
더웨이헬스케어는 보건의료 Big Data 분석을 활용한 다양한 접근을 토대로 고객들에게 맞춤식 RWE 연구와 임상기험 수탁 및 메디코-마케팅 학술프로그램, 비대면 마케팅, 교육/컨설팅을 제공하며, 나아가 바이오 헬스케어 시장에서 업무매칭 상생 플랫폼서비스(아이크로매치)와 원격 CRO의 핵심적인 모든 영역을 플랫폼(아이크로 R,M,D)으로 제공하는 기업입니다.
임실모는 헬스케어시장 업무매칭 플랫폼 서비스인 아이크로매치와 함께 운영될 것입니다.
아이크로매치는 임상업계 종사자들을 위한 구인/구직, 임상시험 견적 주고받기, 파트너사와 프리랜서 파트너 협력 등의 업무 매칭을 제공하는 플랫폼으로 임실모 회원분들에게 다양한 서비스를 제공해 줄 것으로 기대됩니다.
항암제 개발을 위한 임상시험에 참여하는 암환자에게 기존 치료제를 복용해야 하는 대조군 참여를 강제할 수 있을까? 환자 수가 적어 임상시험 조차 어려운 희귀질환의 대조군 선정은 또 어떻게 할까? 신약 임상개발의 이 같은 어려움을 극복하는 대안으로 빅데이터와 인공지능(AI)이 떠오르고 있다. 실제 미국 식품의약국(FDA)은 빅데이터와 AI 데이터를 기반으로 진행한 항암제 임상을 인정한 바 있다. 식품의약품안전처 역시 이러한 글로벌 동향을 예의주시 하고 있으나, 아직 구체적인 가이드라인을 내놓은 상황은 아니다. 빅데이터와 AI가 임상개발에 어떻게 접목되고 있는지 짚어 본다.
코로나19 팬데믹은 임상시험에도 큰 영향을 주며, 일부 국가에서는 이미 임상시험 참여 대상자의 방문 감소로 어려움을 겪고 있다. 국가와 지역간 이동이 제한되며, 임상시험모니터요원(CRA)의 현장(On-Site) 모니터링마저 어려워짐에 따라 시험기관 내 임상 데이터 품질 관리에도 어려움이 발생하고 있다.
팬데믹 초반인 지난해 4월에는 같은 기간 대비 임상시험 참여 대상자수가 74% 감소하는 등 전세계 의료 서비스 및 임상시험이 마비되는 상황이 발생했다. 이런 상황을 극복하고자 지난해 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 식품의약청(EMA)을 포함한 글로벌 규제기관들은 임상 IT 솔루션을 적극 활용할 것을 권고하는 임상시험 수행에 대한 긴급 지침을 선포했다. 이에 따라 전세계 임상시험기관들은 임상 IT 솔루션을 적극으로 도입했다.
히트뉴스는 메디데이터 취재를 바탕으로 신약개발 회사들이 임상 IT 솔루션(빅데이터 및 인공지능)을 어떻게 활용했는지 정리해 전달한다.
#1. 빅데이터와 인공지능을 활용해 임상 효율성을 높이는 법
임상시험 시험대상자의 등록 및 유지에는 많은 어려움이 있다. 특히 코로나19로 인한 사회적 거리두기, 지역간 이동 제한, 안전 조치, 시험기관 접근성 제한 및 외출제한령 등으로 인해 임상 스폰서는 고려해야 할 사항이 더욱 많아졌다.
이전에는 임상시험을 진행할 때 충분한 임상시험 대상자를 확보하기 위해 여러 군데의 많은 시험기관들을 선정했으나, 코로나19로 인해 이러한 전략을 유지하기가 어려워지고 있다. 이에 따라 우수한 성과를 내는 소수의 시험기관을 활용하는 방식으로 임상시험 흐름이 바뀌고 있다. 즉, 의뢰자(스폰서)는 성과정도가 천차만별인 수많은 시험기관 중 최고의 국가, 시험기관을 고심해 선정해야 하는 것이다.
이런 어려움을 해결해 줄 수 있는 것이 ‘인텔리전트 트라이얼스(Intelligent Trials)’다. 인텔리전트 트라이얼스는 실시간 성과 분석 매트릭스와 예측 모델 등 AI 기반 고급 분석 기술을 통해 임상시험의 계획과 시행 과정의 최적화를 돕는다.
이 솔루션은 빅데이터 및 머신러닝 기법을 활용해, 시험기관 선정에 도움을 준다. 시험기관 레벨 및 시험대상자 레벨 데이터를 바탕으로 임상시험을 가장 잘 수행할 수 있는 시험기관을 식별하고, 인공지능(AI) 기술 통해 시험대상자의 등록 완료 시점을 예측해 빠르게 조기 대응하고 등록률 가속화 및 운영 전반을 개선하고 있다.
이와 함께 리얼월드데이터(RWD)를 활용해 임상 참여자 모집수를 줄이는 전략도 가능하다. 대표적으로 메디데이터의 ‘인테그레이티드 에비던스(Integrated Evidence)’가 있다. 현재 RWD는 다양한 의학적 근거로 활용될 수 있으나, 이를 임상시험에 활용할 정도로 정제되지 않는 한계점이 있다.
이를 해결하고자 메디데이터는 AI 솔루션 에이콘 AI(Acorn AI)를 활용해 2만 건 이상 임상시험, 600만 명 이상의 시험대상자를 분석해 사전 통합된 RWD로 구성된 교차 의뢰자, 과거 임상시험 데이터를 기반으로 임상시험 인사이트를 제공할 수 있도록 인테그레이티드 에비던스를 제공한다.
솔루션 ‘인테그레이티드 에비던스’를 활용해 과거 임상 데이터 및 실제 임상 데이터(RWD)를 활용하면 기존에 출판된 문헌 이상의 분석 및 추가적인 안전성 입증에 도움을 받을 수 있다.
시험대상자의 전자의무기록(EMR) 또는 RWD를 과거 임상시험 데이터와 비교해 임상시험 설계의 신뢰성과 타당성을 담보할 수 있다. 이와 함께 실제 임상 관행을 보다 잘 반영할 수 있도록 시험대상자 모집단의 포괄성에 대한 이해를 돕거나, 사례 중심 임상시험의 표본 크기 요건, 환자 모집수를 잠재적으로 감소시킬 수 있다.
#2. 빅데이터와 AI를 활용해 임상시험 절차의 효율성을 높이는 법
올해 1월 항암제를 개발하는 국내 바이오벤처 ‘웰마커바이오’는 글로벌 1상 시험을 직전에 둔 대장암 치료제 (WM-S1)의 시험 기관 선정 및 데이터 관리 최적화를 위해 메디데이터의 시험기관 적합성 평가 솔루션 ‘Study Feasibility’를 도입했다. 호주와 한국, 미국에서 임상시험을 계획 중인 웰마커바이오는 해당 솔루션을 통해 호주의 임상시험 기관을 선정하고, 윤리위원회 승인을 위한 임상시험계획서를 제출했다.
Study Feasibility는 업계 전반의 시험기관 성과 데이터를 통해 임상시험에 가장 적합한 시험 기관 및 국가를 선정해 대상자 등록을 가속화할 수 있다. 2만여건의 임상시험에서 수집한 성과 매트릭스와 빅데이터로 설계한 예측 모델과 임상시험 혼잡도 매트릭스를 활용한다. 임상시험의 프로세스를 정밀하게 계획하거나, 국가별 ·시험기관별 성과를 거시적으로 확보할 수 있다.
한 글로벌 대형 제약사는 에이콘 AI의 인텔리전트 트라이얼스 서비스를 활용해 초기에 뒤처졌던 연구를 크게 가속화하는 데 성공했다. 이 제약사는 연구 초기 대상자를 확보하는 데 어려움을 겪고 있었는데 Performance Analytics를 통해 비슷한 규모의 임상시험과 대상자 등록률을 대조했을 뿐 아니라 각 연구의 프로토콜 복잡성, 대상자 부담여부를 함께 비교 분석했다.
이후 저조한 등록률의 원인을 파악해 적절한 조치를 취해 크게 등록률이 크게 높아졌다. 또 에이콘 AI의 성과 분석 솔루션을 활용해 과거 성과, 경쟁 연구 현황 등을 꾸준히 고려해 적절히 임상 시험 실행에 반영하고 있다.
Performance Analytics는 임상시험 및 시험기관의 성과를 실시간으로 확인 및 예측할 수 있는 업계 유일의 AI 솔루션. 성과분석 대시보드를 통해 현재 진행중인 임상시험의 현황과 업계 평균 및 백분위를 직접 대조할 수 있다. 이를 통해 문제를 조기에 파악하고, 연구의 방향성을 조정하여 기관의 성과를 향상시킬 수 있다.
메디데이터의 임상시험 관련 데이터 축적 현황. 임상 데이터와 리얼월드데이터로 구성된 유의미한 데이터셋(dataset)을 통해 임상시험과 관련된 중요한 의사 결정들을 신속하게 내리고 연구의 성공률을 높일 수 있다.
#3. 빅데이터와 AI를 활용해 임상시험을 하는 법- SCA 중심으로
합성시험대조군(SCA)은 과거 임상시험 데이터를 활용해 가상의 대조군을 형성함을 의미한다. SCA를 활용한 임상 연구는 치료군만 모집하고도 연구를 진행할 수 있다. 환자 모집이 어렵거나 위약 투여 과정에서 윤리적인 문제가 발생할 수 있는 암 및 희귀질환 대상 임상시험을 중점으로 활용되고 있으며, 임상시험의 성공 가능성을 높일 뿐만 아니라 대상자 모집 비용을 절감한다.
메디데이터의 합성대조군(SCA) 구성 시에는 각 대상자에 대한 기준 인구 통계 및 질병 특성을 고려할 수 있다. 뿐만 아니라, 대상자가 실제 등록 후 연구를 진행했던 사이트에 대한 정보까지 포함돼 있기 때문에 데이터의 신뢰성이 높아 실제 활용 사례도 축적되고 있다.
실제로 지난해 10월 ‘메디세나(Medicenna Therapeutics Corp)’는 재발성 교모세포종(rGBM)을 대상으로 한 제3상 등록 시험에 메디데이터의 SCA를 도입했다. 이는 처음으로 제3상 임상시험에 혼합 외부 대조군(합성대조군 시험 대상자와 무작위 시험 대상자를 결합)의 사용이 허용된 사례로, 향후 합성대조군(SCA)의 발전 가능성을 보여준다.
‘셀시온’은 지난해 3월 메디데이터 SCA를 통해 GEN-1을 사용한 제1b상 용량 증량 OVATION1 시험의 환자 특성에 거의 완벽하게 일치하는 데이터를 얻었다. 이에 셀시온은 GEN-1을 이용한 진행성 난소암 대상 제1/2상 OVATION2 시험의 제2상을 부분 합성대조군으로 진행하고, 이를 통해 비용 절감 및 임상시험 등록률 향상을 도모할 계획으로 알려져 있다.
앞서 2019년 메디데이터는 미국 비영리 암 연구단체인 ‘Friends of Cancer Research’와 파트너십을 맺고 합성대조군에 관한 기반 연구를 진행했다. 이 결과, 합성대조군이 기존의 무작위 대조 연구 결과를 비슷한 수준으로 모방할 수 있음이 나타났다. 연구에 따르면 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 치료제의 단일군 임상시험은 동일 주제로 이루어진 무작위 대조군 임상시험과 동일한 결론을 나타냈다. 이는 합성대조군을 활용해 기존 무작위 대조군에 필요한 환자 수를 줄일 수 있는 가능성을 보여준다.
항암제 개발을 위한 임상시험에 참여하는 암환자에게 기존 치료제를 복용해야 하는 대조군 참여를 강제할 수 있을까? 환자 수가 적어 임상시험 조차 어려운 희귀질환의 대조군 선정은 또 어떻게 할까? 신약 임상개발의 이 같은 어려움을 극복하는 대안으로 빅데이터와 인공지능(AI)이 떠오르고 있다. 실제 미국 식품의약국(FDA)은 빅데이터와 AI 데이터를 기반으로 진행한 항암제 임상을 인정한 바 있다. 식품의약품안전처 역시 이러한 글로벌 동향을 예의주시 하고 있으나, 아직 구체적인 가이드라인을 내놓은 상황은 아니다. 빅데이터와 AI가 임상개발에 어떻게 접목되고 있는지 짚어 본다.
신약 승인 후 그 약물을 환자들에게 적절히 사용하기 위해서는 적절하면서도 잘 통제된 임상시험으로부터 유효성과 안전성 데이터를 얻을 수 있어야 한다. 유효성이란 개발된 물질이 약으로 승인된 후에 치료할 환자군의 질환의 상태를 개선시키고, 이로 인해 생존기간을 개선하거나 삶의 질이 개선돼야 함을 의미한다.
일반적으로 승인을 위한 유효성 데이터는 2개의 확증적 임상시험, 즉 대조군이 있는 3상 임상시험에서 일관성이 있어야 한다. 경우에 따라 1개의 3상 임상시험 만으로 허가할 수 있으나 그 경우 임상시험의 규모가 매우 크거나 다른 자료로 뒷받침돼야 한다. 확증적 증거의 필수요건은 일차 변수(primary endpoint)가 직접변수이면서 대조군과 비교하는 임상 시험이어야 한다.
신약 승인을 가속화하기 위한 미국 식품의약국(FDA)의 신속 프로그램은 확증적 증거 없이도 승인이 가능하다. 이의 조건은 대상이 △중증질환이면서 치료하지 않을 경우 심각하게 진행하는 경우 △승인된 치료가 없거나 치료의 부작용이 심해 기존의 치료를 사용하지 못하는 경우 △승인됐다 하더라도 신속 승인 과정을 거친 후 확증적 임상 시험이 없는 경우다. 가속승인 후 확증적 임상시험으로 치료의 유효성 및 안전성을 증명해야 하는 조건이 따른다.
승인을 위한 임상 개발 당시 또는 승인 후 ‘중요한’ 증거를 생성하는 확증적 임상시험을 계획 및 수행함에 있어 현실적으로는 여러 가지 장애 요인이 있을 수 있다. 그러한 요인으로는 △환자 수가 매우 적어 3상을 하기에 불가능하거나 시간이 매우 오래 걸리는 희귀 질환 △표준 요법이 빠르게 변해 승인 후 조건을 제거하기 위한 임상시험을 디자인할 때 과거의 표준 요법을 대조군으로 사용하는 경우 윤리적인 문제가 되는 경우 △표준 요법의 변화가 급격해 개발 도중 표준 요법이 바뀌는 경우다. 이 때도 고식적 표준 요법을 대조군으로 하는 경우 윤리적인 문제가 될 수 있다.
FDA는 이러한 문제를 해결하기 위해 리얼월드에비던스(Real world evidence, RWE) 를 이용하거나 외부 대조군(external control)을 사용하는 방법 및 그 외 다른 해결법에 대해 지침으로 설명하고 있다. 이번 기고는 신약개발 대상 물질들이 신약으로 태어나기 위한 과정에서 중요한 증거를 제시하기 위해 규제과학적인 요구는 어떤 것이며 이를 충족시키기 위해 어떤 방법을 사용할 수 있는지를 FDA 지침 및 간행된 자료들을 중심으로 설명하고자 한다.
FDA 가 요구하는 ‘중요한’ 증거
FDA 가 요구하는 중요한 증거는 적절하게 디자인돼야 하며 통제가 잘 된 임상시험으로부터 생성되어 질적 양적인 자격을 갖춰야 한다. 의학적 근거를 생성함에 있어 임상적 변수는 질적인 표준이 되며, 환자가 그 치료를 받음으로써 △생존의 개선 △기능의 개선 및 삶의 질의 향상이 되는 등 임상적 이득을 얻을 수 있음을 증명하는 지표이다.
확증적 증거의 양적인 자격은 △2개의 적절하고도 잘 통제된 임상시험 △한 개의 적절하고도 잘 통제된 임상시험 + 확증적 임상시험을 통해 얻어지지만 FDA는 경우에 따라 그 밖의 다른 증거를 받아들이기도 한다. 즉 리얼월드데이터(RWD)와 외부 대조군을 사용한 비교 임상시험, 작용 기전 및 약리학적, 비임상 증거로 확증적 증거를 갈음하기도 한다.
이 경우 고식적인 FDA의 요구와는 다르기 때문에, 명확한 설명이 필요하다. FDA는 승인된 약물의 중요한 증거를 얻기 위한 지침을 발간해 약물 개발자들에게 명확한 방향을 제시하고자 하고 있다. FDA가 요구하는 확증적 증거는 약물승인의 기본 조건인 유효성이 충분해 안전성에 대한 위험을 상회함을 증명함으로써, 승인을 득하고 유지할 수 있는 근거가 된다.
이 때 약물이 상당히 개선된 유효성을 보였다는 증거는 비교 임상에서 △고식적 치료에 비해 현저히 반응이 좋다는 결과 △고식적 치료가 없다면 위약에 비해 의미 있게 개선됐다는 증거 △고식적 치료에 추가하였을 때 단독 치료에 비해 충분한 개선 △증상에 대한 치료법만 존재했다면 병인론적인 효과가 있다는 증거 △질환의 진행을 늦추거나 회복시켰다는 증거 △고식적 치료의 부작용이 심했다면 이에 대한 개선을 보이는 데이터 등이다.
이런 모든 증거들은 비교 임상시험을 통한 상대적 우월성을 증명함으로써 얻어야 하는 것이 원칙이다. 비교 임상시험을 통해 확증을 얻으려는 임상시험은 증명하려는 가설에 따라 다르지만, 매우 많은 숫자의 환자가 필요하며, 때로는 오랜 기간의 추적이 필요할 수 있다. 중증 질환의 경우 약이 하루라도 빨리 환자에게 도달해야 하는데 실제 환자 모집 기간이 5~6년 이상, 추가적으로 수 년간의 추적기간이 필요한 경우 신약 개발 기간이 10년이 넘을 수도 있으므로 매우 비현실적이라 할 수 있다.
이런 이유로 FDA는 치료제가 제한적인 중증 환자들에게 신약으로 치료받을 기회에 대한 시기를 당기기 위해 신속심사 및 승인을 이용하도록 장려하고 있다. 의학적 미충족 요구가 아주 높은 질환에서 비임상 데이터가 매우 고무적이거나 초기 임상시험 결과가 과거 치료에 비해 현저히 개선된 결과를 보였을 때 신속 프로그램을 이용할 수 있다.
가속 승인에 따른 확증적 증거 생성의 의무
가속 승인의 경우 임상적 대리변수를 사용하는 탐색적 임상시험으로 얻어진 자료로 승인을 받기 때문에 승인 후 3상 비교 임상시험을 통한 확증적 증거를 제시해야 할 의무가 있다. 확증적 증거는 원칙적으로 △잘 통제되고 적절한 두개의 임상시험 △잘 통제되고 적절한 한 개의 대규모 다기관 임상시험으로부터 얻어질 수 있다. 또 한 개의 잘 통제되고 적절한 한 개의 임상시험과 다른 확증적 증거를 제시할 수 있는데 다른 확증적 증거라 함은 관련 있는 질환에서의 임상시험 결과, 외부 대조군, RWE, 또는 약동력학이나 비임상시험 결과와 같은 작용기전상의 증거를 의미한다.
확증적 증거를 생성함에 있어 ‘외부대조군’의 사용
확증적 증거를 생성함에 있어 환자 숫자, 대조군 등의 이유로 대조군을 설정한 3상 임상시험이 매우 어렵거나 시간이 오래 걸리는 경우 FDA는 추가적인 단일군 임상시험과 더불어 임상시험 밖에서 구할 수 있는 외부 대조군을 사용함에 긍정적인 입장이다. 비교 임상 시험보다 증거의 수준은 낮으나, 아예 비교하지 않는 것보다는 훨씬 받아들이기 쉽다고 명시하고 있다.
외부 대조군은 임상시험 내의 대조군이 아닌 외부 데이터에 있는 대조군을 사용하는 것으로, 역사적 대조군은 외부 대조군의 일종이다. 외부 대조군을 위한 증거는 RWE로부터 생성될 수 있다. 외부 대조군은 환자군의 구성과 성격이 임상시험에서 치료받은 환자들과 다를 수 있고 치료 효과 외적인 요인으로 임상적인 결과가 달라질 수 있으며, 맹검에 의한 무작위 배정된 환자군이 아니므로 비뚤림이 있을 수 있다.
그러나 외부 대조군의 데이터는 희귀 질환 또는 악성 종양의 경우 질병의 자연 경과를 보여주고, 임상시험에 들어온 환자군과 일반적으로는 유사하며, 병용약물이 크게 다르지 않다. 또한 임상시험의 결과에서 치료에 대한 반응이 현저하다면 외부 대조군 대비 치료 개선이 됨을 보여주는 강력한 증거가 될 수 있다. 반면, 무작위 배정의 맹검 임상시험이라 할지라도 엄격함이 부족하다면 증거의 질이 떨어질 수 있다.
환자의 탈락율이 높거나 여러가지 이유로 인해 맹검의 해제가 빈번하다면 치료군에 대한 인지가 임상적인 결과에 영향을 미칠 수 있으므로 양질의 임상적 증거가 될 수 없다. 외부 대조군을 사용하여 만드는 확증적 증거가 비교 임상에서 생성되는 결과에 비해 절대적으로 열등하다고 이야기할 수 없다는 것이다.
확증적 증거 생성 있어 리얼월드에비던스(RWE) 사용
리얼월드데이터(RWD)로부터 생성된 RWE는 신약 승인 과정에서 유효성 또는 안전성을 보완 또는 증명하기 위한 자료로 제출될 수 있다. 제출된 RWE는 적응증의 추가 또는 수정, 치료 용량, 용법, 투여 경로의 수정, 새로운 환자군에서의 사용 (예: 여성 유방암에서 사용되던 약제를 남성 유방암에서 사용), 유효성 비교 데이터의 추가, 안전성 정보의 추가 등 처방 정보를 수정하기 위해 사용할 수 있다. 또한 시판 후 FDA 가 요구하는 데이터의 일부로 사용할 수 있다.
RWE 의 출처로는 전자의무기록(EHR), 의료 보험 청구자료, 제품 또는 질병 레지스트리, 그 외 모바일 도구로부터 얻은 자료, 환자가 생성하는 데이터 등을 사용할 수 있다.
RWE를 이용한 신약 승인된 사례 – 아벨루멥과 팔보시클립
년 3월에서 2019년 8월 사이 FDA는 RWE를 승인 논리로 제출한 8개의 증례 중 5개를 승인하였고 이들에 대한 자료는 전자의무기록, 초기 액세스 프로그램, 후향적 연구 등을 이용하여 자료로부터 생성되었다. 승인 거부된 3개의 증례들의 거절 이유는 너무 적은 표본 수, 표본 선택의 편향, 데이터 누락, 교란 변수, 프로토콜이 미리 제출되지 않은 경우였다. 승인된 경우들도 제출된 자료의 문제가 없는 것은 아니었으나 질병의 중대성, 자료의 논리, 승인 후 확증적 증거에 대한 약속들을 근거로 승인됐다.
메르켈세포암(MCC)에서 아벨루맙(avelumab)의 승인
MCC는 매우 희귀한 피부암의 일종으로 급격히 진행하여 예후가 매우 나쁜 질병이다. 개발사인 화이자는 88명의 환자가 등록된 단일군 임상시험에서 종양반응율과 반응 기간을 관찰한 결과 33% 반응율과 긴 반응 기간 (관찰기간 동안 반응기간이 중앙값에 도달하지 않음)을 보였다.
개발사는 iKnowMed 데이터베이스에서 화학요법으로 치료받은 14명의 환자 자료를 추출해 반응율 28.6%, 및 반응기간 1.7개월을 보인 결과를 역사적 대조군 성적으로 제출했다. FDA는 대조군의 숫자가 너무 작아 탐색적 자료로만 인정했으나, 2017년 3월 이 적응증을 승인했으며 승인 후 확증적 증거를 제출하기 위한 임상시험을 요구했다.
남성 유방암에서 팔보시클립(Palbociclib)의 승인
Palbociclib은 CDK4/6 저해제로 2015년 호르몬 양성 유방암에서 호르몬치료제와 병용하는 방법으로 적응증 승인을 받았다. 미국에서 진단되는 남성 유방암 연간 2670명으로 치료 약제는 매우 제한적이나 유방암의 임상시험의 일반적인 선정 기준이 여성 유방암이므로 임상시험을 통해 남성유방암에 대한 확증적 증거를 생성하기는 거의 불가능한 상태이다.
개발사는 남성 유방암환자의 임상시험 데이터가 없었지만 임상에서 사용예가 있음을 인지해 전자의무기록으로부터 추출된 RWE를 바탕으로 적응증 추가를 신청했다. EHR에 나타난 59명의 남성 유방암 환자 데이터를 이용하여 제출된 자료에 의하면 12명이 Palbociclib 과 호르몬제로 병용 치료되었고 13명이 호르몬 만으로 치료받았다.
또한 아이큐비아(IQVIA)의 약국 처방 데이터로부터 37명의 Palbociclib 과 호르몬 병용 치료군, 214명의 호르몬 단독 치료 환자군을 찾아 분석한 결과 병용군의 처방기간이 호르몬 치료군에서 유의하게 긴 것으로 관찰됐다.
또한 화이자의 안전성 데이터베이스에서 362명의 안전성이 보고되었다. FDA 는 제출된 자료에 남성 유방암 환자의 숫자가 적고 대조군이 짝을 이루지 못해 우려를 표명했다. 그러나 2019년 4월 이 적응증을 승인했으며 처방정보에 데이터가 제한적인 부분을 명기하고 여성 유방암의 경우와 비슷한 정도의 안전성 데이터를 가지고 있음을 인정했다.
신약 개발에 있어 인공 지능(AI) 활용 FDA 이니셔티브
2017년 FDA는 보건에 사용되는 유용한 기술들을 실제적으로 잘 사용하기 위해 신약개발 및 연구에 AI 를 사용하는 것을 지원하기 위한 법인 ‘Digital Health Innovation Action Plan’ 을 지정했다. 또한 FDA는 신약 승인을 위한 검토과정을 보다 능률적으로 하기 위해 예측가능한 모델을 만들기 위한 이니셔티브를 지원하고 있다. 보다 효율적인 규제틀을 이용함으로써 안전하고 유효한 치료제들을 발명, 개발을 보다 빨리 할 수 있도록 도우려는 의도이다.
RWE와 외부대조군의 활용 해외 규제기관 긍정적으로 바라봐
신약이 개발되어 환자들에게 잘 사용되도록 하기 위해서는 개발 과정에서 양질의 확증적 증거가 필요하며 일반적으로는 대조군을 사용하는 3상 임상 시험을 통해 얻어진다. 그러나 매우 희귀한 환자들의 경우 RWE를 이용한 승인사례들이 있으며, 가속승인 후 의무사항인 확증적 증거를 생성하는 경우에도 RWE를 사용한 외부 대조군을 사용하는 것에 있어 FDA 등 해외 규제기관은 긍정적으로 받아들이고 있다.
따라서 신약개발 임상에서 신약 개발 데이터 활용의 운신의 폭이 넓어지고 있다. 여기에 AI를 사용한 접근법이 신약 개발 또는 승인 후 데이터 생성에 적극적인 기여를 하게 된다면 보다, 신속하고 현실적인 신약 개발이 이루어질 수 있을 것으로 전망된다.
9월 23일 자로 임실모가 국내 CRO전문회사이면서 이제 디지털 헬스케어 기업으로 거듭나고 있는 더웨이헬스케어와 한 식구가 되었습니다. 개인 및 소규모 모임에서 운영했던 한계를 벗어나 임상시험 업계 종사자들의 커뮤니티가 좀 더 넓게 좀 더 체계적으로 운영될 수 있는 기회라고 생각합니다.
임실모는 여러분의 참여와 활동으로 여기까지 성장해 왔습니다. 앞으로 더웨이헬스케어와 함께 임상시험 종사자 대표 커뮤니티로 자리잡을 수 있도록 더 많은 관심과 참여를 부탁드립니다. 저도 더 멋지고 선한 영향력을 끼칠 수 있는 커뮤니티로 거듭날 수 있도록 지속적인 지원과 지지를 아끼지 않겠습니다.
다들 평안한 2020년 보내셨나요? 2020년은 제게 많은 경험이 되었던 한해였습니다. 열심히 회사를 다녔고, 개인시간에는 임실모 관리를 했습니다. 한해동안 임실모가 지나온 시간을 돌아보며 재미있는 통계들 그리고 제가 하고 싶은 말들을 정리해서 이 글을 적습니다.
2020년 – 임실모의 성장
실은 임실모는 네이버 카페에서 시작되었습니다. 2018년 10월. 임상시험 실무자들을 위한 커뮤니티가 있으면 좋겠다고 생각한 저는 네이버 카페를 하나 만들게 됩니다. 처음 임실모를 만들 때 이런 커뮤니티를 혼자 만들어 나갈 수는 없을 것이라고 생각했습니다. 그래서, 주변에 도움이 필요했죠. 시작이 되었던 네이버 카페는 임상시험 실무자분들을 위한 커뮤니티가 필요하다는 니즈와 제가 홈페이지를 성장시켜나갈 수 있다는 의지를 동업자분들에게 보여주기 위함이었어요. 그렇게 2019년 말 까지 네이버 카페를 운영하게 됩니다. 네이버 카페는 느린 속도로 성장하게되었고 2019년에는 회원수가 600여명 정도로 늘어나게 됩니다. 분명한 니즈가 있었고 저는 4명의 동업자분들과 함께 네이버 카페에서 웹페이지로 이사를 하게 됩니다. 그때의 소회는 아래 링크로…!
2020년은 임실모에게는 도전의 연속이었습니다. 실은 지금도 계속 도전의 연속이지만요. 재미있는 통계들을 살펴볼까요?
2020년 페이지뷰 수
2020년 임실모 홈페이지 뷰수는 328,991 입니다! 꽤나 높은 수치이지요. 국내 임상시험 업계 종사자수가 1만명이 되지 않는 것을 감안했을 때 큰 수라고 생각합니다. 10월에 홈페이지 개편이 있어 성장이 더뎌졌던 것은 마음이 아픈 일 입니다.
상위 이용 페이지
가장 많은 방문이 있었던 페이지는 홈페이지이고, 그 다음은 irb 정보 페이지가 뒤를 이었습니다. 많은 페이지들이 실무자님들께서 일을 하는데 도움이 되는 페이지들입니다. 임실모가 많은 분들께 도움이 되었다는 것을 보고 있으니 뿌듯한 마음이.. ^^
모바일 접속 운영체제
모바일에서는 어떤 기기들로 접속해주셨을까요? 놀랍게도 5:5의 비율로 안드로이드와 애플이 차지하고 있었습니다. 블랙베리 한분이 인상 깊네요.
데스크탑 운영체제
당연하겠지만 데스크탑은 윈도우가 강세를 보입니다. 저희 홈페이지는 모바일 대응이 가능한 홈페이지 이기때문에 iOS와 Android가 운영체제로 잡히네요. 일을 하는데는 역시 윈도우가 답입니다. 게임을 하면서도 저희 홈페이지를 생각해주셨을까요? 플레이스테이션 4가 인상 깊습니다.
그렇다면 광고수입은…?
이렇게 많은 분들이 찾아주셨는데, 임실모의 광고 수입은 얼마일까요? 애드센스의 광고수입료는 공개하면 안되는 것을 원칙으로 합니다. 그럼에도 제가 수입을 대략적으로 공개하려는 이유는… 막연히 홈페이지가 커졌으니 많은 돈을 벌었겠다는 오해를 받을까 싶어 걱정이 되어서입니다. 임실모는 2020년 한해 동안 구글광고를 통해 점심밥 10번 사먹을 돈도 벌지 못 했습니다.. ^^; 참 놀라운 일이죠? 구글광고라는게 처음 생각했던 것보다 그렇게 대단한 건 아닌가 봅니다.
2021년 임실모는?
2021년은 임실모에게 어떤 해가 될까요? 저는 임실모가 실무자 여러분들에게 좀 더 도움이 될 수 있는 홈페이지가 되게 만들고 싶습니다. 지금 있는 컨텐츠와 더불어서 임실모에 무엇이 생기면 더 좋을까요? 혹시나 좋은 의견 댓글로 남겨주시면 댓글로 남겨주신 기능 혹은 정보들이 임실모에 도입하는 것을 고민해보도록 하겠습니다. ^^
이와 더불어, 요즘 제가 고민하는 것 중 하나는 임실모가 운영될 수 있도록 도움을 주시는 동업자분들께 보답하는 것입니다. 다들 바쁘신 상황속에서도 임실모가 어떻게 하면 실무자분들께 도움이 될지 함께 고민해주시고 개인시간을 내어서 운영해주시거든요. 이렇게 감사한 동업자분들에게 금전적인 보답이나마 하고 싶은데.. 쉽지가 않네요… ^^;
마무리하며…
항상 저희 임실모를 찾아주셔서 감사 드립니다. 커뮤니티가 이렇게 유지될 수 있는 것은 커뮤니티에 방문해주시는 실무자분들이 있어서라고 생각합니다. 그러니 이렇게 감사드릴 수 밖에요. 임실모가 살아(?)있을 수 있도록 해주신 실무자 여러분께 다시금 감사 드리며, 2021년 신축년에도 행복한 일들만 있으시길 기도하겠습니다.
좋은 기회로 CRA 관련 정보를 포스팅 하게 되어 조금 더 많은 분들께 도움이 되고자 함에 있어 감사하게 생각하는 바입니다.
본격적으로 글을 기재하기 전, 한 가지 당부 드리고 싶은 것은 하기 기재사항에 대해선 저의 경험이 섞여 있으며, 과제마다 혹은 회사마다 진행하는 절차 및 SOP 등이 다를 수 있음을 말씀드립니다.
일단 간략하게 임상시험은 하기와 같은 과정으로 진행됩니다.
※임상시험의 모든 과정이란? 1)시험준비(임상시험계획, 임상시험 진행여부평가. 임상시험시작 전 방문, MFDS 및 IRB 제출/승인관리, 계약서 etc.) 2)시험실시(임상시험개시방문, 모니터링, 점검, etc.) 3)시험종료(종료방문, 종료보고, etc) 4)시험종료 후(임상시험 결과보고서, 결과보고서에 대한 MFDS 및 IRB 제출/승인관리, 문서보관, etc)
이번 포스팅에서는‘시험준비(임상시험계획, 임상시험 진행여부평가. 임상시험시작 전 방문, MFDS 및 IRB 제출/승인관리, 계약서 etc.)‘에대한 내용을 다루어보고자 합니다.
1) 시험준비
1-1) Sponsor 승인
Project Manager를 통해 배정될 CRA의 CV 승인절차 진행됨. 이 후 해당 임상연구에 대한 training 진행.
1-2) 기관 feasibility Assessment(임상시험 진행 여부 평가)
시험기관(병원)및 PI(시험자,의사)에게 접촉(직접방문, 전화, 팩스, 이메일 등)하여 임상시험에 대한 관심 여부 파악 및 임상시험 수행에 적절한지를 평가함. 그 후 feasibility Assessment 관한 문서를 시험자에게 메일로 전달하여 작성하게 하고 서명된 feasibility Assessment 문서를 받아 의뢰사에게 전달함.
1-3) Pre-Study Visit(PSV)(임상시험 시작 전 방문)
1-3-1) Pre-Study Visit(PSV) 방문 전
연구진(PI, CRC, Pharmacist) 과 contact 후 방문 일정 조율함. 이후 PSV를 진행한다는 Confirm letter를 발송하고 PSV 방문일에 방문.
※PSV 방문 전 보통 준비해가는 서류※
1_임상시험계획서 간략히 요약한 PPT, Protocol, IB(임상시험자자료집) 2_각종 서명이 필요한 서류(IRB 제출 시 필요한 서명서류, CV 확보를 위한 개인정보수집이용동의서, CDA(Confidential Disclosure Agreement), IB reciept, Protocol Agreement, FDF(Financial Disclosure Form), etc)
PSV 진행 시 IRB 초기심의 제출을 위한 PI를 포함한 연구진 서명서류를 챙겨가서 서명을 받음.
1-3-2) Pre-Study Visit(PSV) 방문
연구진(PI, CRC,Pharmacist) 인터뷰 인터뷰를 통해 간단한 연구 설명 및 계획서를 포함한 대상자 모집 및 등록계획, 연구비 등에 대해 논의함. 또한, 임상시험을 수행하기에 충분한 경험과 전문지식, 관심여부 등과 본 연구 참여할 수 있는 환경 등이 조성되어 있는지 확인함.
연구 참여를 위해 사용되어지는 공간에 대해 사찰함.
1-3-3) Pre-Study Visit(PSV) 방문 후
PSV시 연구진의 질의에 대한 답변을 포함한 PSV 시 확인된 내용에 대한 Follow up letter를 발송. 또한, 본 연구 Monitoring plan에 기술된 timeline에 따라 PSVR(Pre-Study Visit Report)작성하여 내부 검토 완료 후 의뢰사에 송부하고 승인되면 최종 서명 후 TMF(Trial Master File)에 보관함.
1-4) 임상시험계획서 등의 제출 및 승인
임상시험은 MFDS 및 IRB에 임상시험계획서 등을 제출하여 승인을 받은 후 진행 할 수 있음. (시판 후 허가 임상, 관찰연구와 PMS의 경우, MFDS 승인 필요 없음)
IRB 규정에 맞추어 필요한 서류들을 준비하여야 하며, 각 IRB마다 심의일정을 확인하여 Timeline에 따라 IRB에 시기적절하게 제출함.
1-5) 계약(의뢰자 및 시험기관 간의 체결)
IRB 초기심의가 승인이 되면, 계약을 진행 할 수 있다.
계약서 내용 검토 후 1차로 각 병원 계약담당자에게 검토요청, 2차로 병원 검토 완료 후 의뢰사에게 검토요청함. 최종 검토 완료 후 계약 체결을 위한 날인 진행함.
계약 체결을 위한 날인 진행 시 기관마다 IRB 초기심의 진행 중에 미리 계약서 검토가 가능한 곳이 있고 승인 이후 검토 가능한 곳이 있어서 계약 담당자에게 확인필요하다.
계약 진행 중 기관 계약담당자와 확인하여 최종 계약 날인 여부 유추 후 개시모임 일자를 연구진과 협의 한 후 본격적으로 개시준비를 함.
여기까지가 ‘시험준비(PSV ETC.)’ 시 CRA 의 업무에 대한 포스팅이었습니다.
본 포스팅에서 기재된 사항 그 이외에 ‘시험 준비’ 시 좀 더 세부적으로 기재되지 못한 업무들이 있을 수도 있으나 해당 포스팅은 최대한 요약하여 기재된 사항으로 본 포스팅 내용에 대한 보다 상세한 설명은 하기 사이트에서 확인하시면 조금 더 도움이 될 것 같습니다. https://blog.naver.com/darae6709/221979692259
임상 업무를 하면서 무수한 문서들을 편집하고 있고 이러한 문서들은 보통 엑셀과 워드를 많이 사용하고 있습니다. 어느정도 업무에 익숙하신 분들은 글씨를 굵게(Ctrl+B), 가운데로(Ctrl+E), 저장(Ctrl+S) 등 다양한 단축키를 사용하지만 오피스에 익숙하지 않으신 분, 기본적인 단축키는 알지만 자주 사용하는 단축키가 어려운 경우가 있으신 분들은 도움이 되실 것 같습니다.
빠른 실행도구 모음이란?
빠른 실행도구모음은 오피스 프로그램(아웃룩, 엑셀, 워드, 파워포인트 등) 좌측 상단에 있는 아이콘입니다. 자주 쓰는 아이콘들을 사용자가 설정하여 쉽게 사용할 수 있게 만든 기능입니다. 아래 그림을 예시로 보면 1)저장 2)되돌리기 3)반복 4)가운데맞춤 5)메모삽입 6)테두리 및 음영 7)글꼴서식 순으로 설정이 되어 있습니다.
우측 상단 디스크 그림부터 ‘가’ 그림이 있는 곳까지가 빠른 실행도구 모음입니다.
빠른실행도구모음 설정 방법
오피스프로그램 > 파일 > 옵션 > 빠른실행도구모음에서 본인에 맞게 설정이 가능합니다. 많이 사용하는 명령부터 홈탭, 삽입탭, 디자인탭, 레이아웃탭 등 본인이 자주 쓰거나 사용사기 어려운 단축키를 설정하시면 되겠습니다.
빠른실행도구모음에서 본인에 사용에 맞게 설정하세요.
빠른실행도구모음 사용방법
좌측 상단에 아이콘이 생성되는 건 알겠는데 그게 편한가요? 라고 물으시는 분이 계실 것 같습니다. 앞서 단축키가 어려운 경우 설정을 하는것이 중요하다고 말했는데요, 설정한 순서대로 Alt + 1~9번을 누르면 바로 프로그램에 실행을 할 수 있습니다.
Alt + 1: 저장 / Alt + 2 되돌리기 / Alt 5 메모삽입 등…
설정하면 좋은 기능들
이렇게 말씀 드리면 ‘이러한 기능이 있구나’ 라고만 하시고 실천을 안하실 것 같아 제가 업무 시 사용하는 빠른실행도구모음에 대하여 말씀드립니다. 또는 네이버 블로그에 ‘아웃룩 빠른실행도구모음’ 등을 검색하시면 오피스 고수 분 들의 꿀이 넘치는 설정 방법을 참고하실 수 있것 입니다.
1. 아웃룩 – 모든 폴더 보내기/받기(새로고침 기능) – 첨부 파일 모두 저장(수신된 메일에 첨부된 파일을 다른이름으로 모두 저장) – 읽지 않은 상태로 표시(적당히 중요한 메일 확인) – 파일 첨부 – 메일에 플래그 지정(중요한 메일 확인) – 완료 표시
2. 엑셀 – 병합하고 가운데 맞춤(또는 셀 병합) – 셀 삽입 – 서식 복사 – 시트행 삽입(삭제) – 채우기 색(셀 강조할 경우) – 반복 – 가운데 맞춤(엑셀에서 가운데 맞춤이 번거롭습니다.)
워드는 단축키가 잘되어 있어 많이 필요하진 않습니다.(단축키를 모르시는 분들은 설정을 해도 좋을 것 같아요). 파워포인트는 많이 사용을 하지 않아 따로 설정하지 않았습니다.
처음에는 무척 번거롭겠지만 단축키와 빠른실행도구모음이 익숙해 지시면, 마우스 사용을 최소화된 상태에서 업무를 보실 수 있고, 키보드의 리듬에 따라 문서에 집중을 하시는 자기 자신도 발견하실 수 있습니다. 다들 오피스 프로그램을 능수능란하게 사용해서 저녁 있는 삶을 보내셨으면 좋겠습니다.
