논문 리뷰 _ 국소작용을 위한 메트로니다졸 외용 크림의 임상적 성능을 예측하기 위한 IVIVC

안녕하십니까.

모종현 입니다.

이번에는 임상의약품에 정보를 수집하는 과정에서 제제의 기능에 대한 확인을 위하여 필요한 IVIVC(in vitro in vivo correlation)에 대하여 간단한 논문 1개를 리뷰하고자 합니다.

논문의 제목은 “In Vitro–In Vivo Correlations (IVIVC) for Predicting the Clinical Performance of Metronidazole Topical Creams Intended for Local Action”이며, 2023년 개제된 내용으로 이번에는 간단한 실험 예시를 통하여 간단히 내용을 숙지하고자 합니다.

추후에는 IVIVC에 관련된 내용으로 좀 더 자세하게 작성하여 내용을 공유해 보도록 하겠습니다.

[초록]

이 연구의 목적은 건강한 사람의 피부에 크림을 바른 후 시험관 내 방출시험(in vitro Release Testing, IVRT) 데이터와 테이프 스트리핑(Tape Stripping, TS) 데이터의 연관성을 밝혀 생체 내(in vivo)에서의 성능을 예측하는 모델을 만드는 것입니다.

주목할 부분은 생체 외에서 크림제의 평가를 할 때는 합성막(Synthetic membrane)을 사용하여 평가하지만, 실제 사람에게 투여할 때는 약물의 이동은 각질층을 통과하여 표피 및 진피를 지나 혈관에 전달된다는 것입니다. 이 실험에서 각질층의 투과량을 평가하는 방법은 접착 테이프를 각질층에 붙였다가 순차적으로 떼어낸 후에 피부에서 떼어낸 각질층에 잔존한 양물의 양을 계산하는 방식입니다.

결과적으로 IVRT와 TS 데이터는 방출 속도 프로파일에서 얻은 기술기인 겉보기 방출 상수(Apparent Release Constant, ARC)의 IVRT 매개변수와 테이프 스트리핑에 의하여 얻어진 각질층의 깊이에 따른 AUC 값 사이에서 상관관계를 설명할 수 있었습니다.

[논문 내용]

이 논문에서 배경지식으로써 제시한 내용은 FDA에서 제시한 ER 경구 투약 형태에 대한 IVIVC 지침의 내용으로 총 4가지 형태를 제시합니다.

• 레벨 A는 시험관 내 및 생체 내 프로파일 간의 지점 간 관계를 나타냅니다. 이러한 상관 관계는 일반적으로 선형이지만 비선형 상관 관계도 허용됩니다. 가장 확실한 방법으로 간주되며 FDA에서 생물학적 자료 면제를 얻기 위해 허용하는 유일한 IVIVC 수준입니다.
• 레벨 B 상관 관계는 통계적 모멘트 분석의 원리를 활용합니다. 평균 시험관 내 용해 시간(mean in vitro dissolution time, MDTin vitro)은 평균 생체 내 체류(mean in vivo residence, MRTin vivo) 또는 용해 시간(dissolution time, MDTin vivo)과 비교를 하게 됩니다. 그러나 여러 가지의 생체 내 방출 프로파일값이 동일한 MRTin vivo 또는 MDTin vivo 값에서 발생한 것으로 나타날 수 있다는 가능성을 갖고 있습니다. 그 이유로 인하여 레벨 B 상관 관계는 지점 간 상관 관계로 간주되지 않습니다. 또한 이러한 종류의 상관 관계는 반드시 실제 생체 내 혈장 프로파일을 반영하는 것은 아니므로 예측 가능성이 약하다고 할 수 있습니다.
• 레벨 C는 용해 매개변수(예: T50%, T90%)와 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax에 도달하는 시간(Tmax), 곡선 아래 면적(AUC)과 같은 약동학적 매개변수 간의 단일 지점에서의 상관 관계를 포함합니다. 그러나 단일 지점 분석은 제형의 생체 내 성능을 설명하기 위한 AUC 전체 모양을 적절하게 반영하지 못하기 때문에 생체 내 약물 성능을 예측하는 데 적합하지 않을 수 있습니다. 그렇지만 불구하고 이러한 상관 관계는 파일럿 제형을 선택하는 동안 제형 개발의 초기 단계에서 사용될 수 있습니다.
• 다중 레벨 C 상관 관계는 다중 용해 시간 지점(예: 다양한 시점에서의 용출율 등)을 하나 이상의 약동학적 매개변수(예: Cmax, Tmax 또는 AUC)와 연관시킵니다. 이러한 상관 관계를 설정하려면 용해 프로파일의 초기, 중기 및 후기 단계를 포함하는 최소 3개의 용해 시간 지점을 포함해야 합니다. 다중 레벨 C 상관 관계는 레벨 A 상관 관계만큼 유용할 수 있습니다. 또한 다중 레벨 C 상관 관계를 개발하면 더 바람직한 레벨 A 상관 관계를 설정하는 것이 가능하다는 것을 나타냅니다.

전체적으로는 직접적인 생체내 프로파일의 값을 예측하기 위해서 가장 좋은 모델은 시험약에 대하여 다양한 시점에서 생체 외 분석한 결과를 사용하는 것이 가장 적합(예: 레벨 A 혹은 다중 레벨 C) 하다는 생각을 하게 되었습니다.

추가로, 논문은 이를 실제로 크림제형을 제조하여 비교분석 및 예측값을 측정하여 비교하는 연구를 보여 주었습니다. 방법적으로는 생체 외 실험 결과는 피부투과량을 사용하였습니다. 구체적으로는 피부 두께별로 약물의 흡수량을 측정하여 경향성 파악(직성성)을 진행하였고 그 결과를 가공하여 만들어진 수식에 임의의 값을 추가하여 예측값을 얻어 낸 후 거의 유사함을 확인하였습니다.

연구에서 구체적인 연구 내용과 고찰의 내용은 첨부된 논문을 참고하면 될 것으로 판단됩니다. 제가 소개하고자 하는 것은 문헌적으로 4 가지 형태의 IVIVC 모델을 고민할 수 있다는 것이 주된 내용입니다. 그리고 특히 데이터의 객관성이 낮은 매개변수 나 통계처리를 통한 방법보다는 검체에 대하여 여러 개의 생체 외 데이터(예: 다양한 시점에서의 용출율)를 확보하고 생체 내 정보와 연결이 가능한 논리를 만드는 것이 실제 값의 예측 적중율을 높일 수 있다는 것을 함께 이야기하고자 하였습니다.

다음에는 윗 부분에서 언급했듯이 IVIVC에 대한 가이드라인 등의 추가적인 내용들을 소개 드리고 임상평가와의 연관성에 대한 부분까지 공부해 볼 생각입니다.

부족한 글 읽어 주셔서 감사합니다.

다음에는 더욱 유익한 내용으로 써보도록 하겠습니다.

읽어 주셔서 감사합니다.

참고:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36678897/