Skip to main content

임실모 집필진

ICH-E6 GCP(R2) 와 비교한 R3(Draft guideline) 본문 review: Monitoring(1)

꾸k

2024.05.04

581

0

안녕하세요.

이번에는 모니터링과 관련한 기존의 ICH-E6 GCP(R2) 와 개정이 진행 중인 R3(Draft guideline) 의 본문 상 변경사항을 리뷰해보고자 합니다.

먼저 ICH-GCP를 보려면 ICH Official web site : ICH 홈페이지에서 efficiency(E) guideline (E6)를 확인해야 하는 것은 다들 아실텐데요. 혹시 기존에 R2 버전 받았는데 혹시 머리글에 R1 보시고 내가 잘못 받았나? 하신 분은 없으셨겠죠!?



다들 아시는 바와 같이 R2는 Addendum 형식으로 개정된 반면, R3는 새롭게 전체 개정이 되었고 목차 및 순서(구조)와 용어들(ex: subject /participants)에도 다양한 변경이 있습니다.  따라서 처음부터 전문으로 리뷰하는 것이 도움이 많이 될 것으로 생각되는데, 임실모에서는 CRA의 가장 주요 업무인 Monitoring은 함께 리뷰해보면 좋을 것 같습니다.

순서는  E6(R1~R2)에서는 다음과 같았습니다.

5.18 Monitoring

5.18.1 Purpose

5.18.2 Selection and Qulification of Monitors

5.18.3 Extent and Nature of Monitoring

5.18.4 Monitor's Responsibilities

5.18.5 Monitoring Procedures

5.18.6 Monitoring Report

5.18.7 Monitoring Plan

E6(R3) draft에 따르면 다음과 같습니다.

3.11.4 Monitoring

3.11.4.1 Investigator Site monitoring

3.11.4.2 Centralised Monitoring

(기존에는 Centralized 였는데 Centralised 로 바뀌었습니다. 미국식/영국식 차이 외에 근본적인 의미는 동일할 것 같은데... 단순히 작성자가 달라져서 바뀐건 아닐텐데 ^^;;  혹시 이유를 아시는 분은 저에게(minjeong331@gmail.com)도 공유하여 주시면 함께 공유할 수 있겠습니다 :))

3.11.4.3 Monitoring Plan

3.11.4.4 Monitoring Procedures

3.11.4.5 Monitoring Activities

3.11.4.6 Monitoring Report 순입니다.



먼저 3.11.4 Monitoring 본문은 다음과 같이 기재되어 있습니다.

The aim of monitoring is to ensure the participants’ rights, safety and well-being and the reliability of trial results as the trial progresses.

모니터링의 목적은 시험 진행 시 참가자의 권리, 안전 및 복지와 시험 결과의 신뢰성을 보장하는 것입니다.

Monitoring is one of the principal quality control activities.

모니터링은 주요 품질 관리 활동 중 하나입니다.

Monitoring involves a broad range of activities including, but not limited to, communication with investigator sites, verification of the investigator and investigator site staff qualifications and site resources, training and review of trial documents and information using a range of approaches including source data review, source data verification, data analytics and visits to institutional facilities undertaking trial-related activities.

모니터링에는  investigator sites와의 의사소통, investigator and investigator site staff의 자격/자원의 검증, trial documents의 교육 및 검토, SDR, SDV, 데이터 분석 및 시험과 관련된 활동을 수행하는 기관들에 대한 방문을 포함한 다양한 활동들이 수행되며 이에 국한되지 않는 광범위한 활동들을 포함합니다.

Some of these monitoring activities may be conducted by different methods and persons with different roles.

이러한 모니터링 활동 중 일부는 다른 방법으로, 역할이 다른 사람들에 의해 수행될 수 있습니다.

However, monitoring should be performed by persons not involved in the clinical conduct of the trial being monitored.

단, 모니터링은 모니터링 되는 시험의 임상 수행에 관련되지 않은 사람이 수행해야 합니다.

The monitoring approach should consider the activities and services involved, including decentralised settings, and be included in the monitoring plan.

모니터링 접근 방식은 decentralised setting을 포함한 활동과 서비스를 고려해야 하며 이는 모니터링 계획에 포함되어야 합니다.

Monitors and other trial staff should adhere to data protection and confidentiality requirements in accordance with applicable regulatory requirements, institution policy and established data security standards.

모니터링 및 기타 trial staff은 규정 및 기관 정책 등으로 확립된 데이터 보안 표준에 따라 데이터 보호 및 기밀성 요구 사항을 준수해야 합니다.

Monitoring activities may include site monitoring (performed on-site or remotely) and centralised monitoring, depending on the monitoring strategy and the design of the clinical trial.

모니터링 활동에는 모니터링 전략 및 임상 시험 설계에 따라 현장 모니터링(현장 또는 원격으로 수행) 및 Centralised monitoring이 포함될 수 있습니다.

The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring, based on identified risks.

의뢰자는 확인된 risk들을 기반으로 적절한 모니터링 범위와 성격을 결정해야 합니다.

Factors such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, number of trial participants, investigational product, current knowledge of the safety profile and endpoints of the trial should be considered.

임상시험의  목적,  디자인, 복합성, 눈가림 여부, 참여자 수 및 IP의 특성, 현재까지 수집된 Safety profile ,평가변수등을 고려해야 합니다.



이는 기존의 R2의 5.18.1 Purpose 와 일맥상통하며,

5.18.1 Purpose

The purposes of trial monitoring are to verify that:
(a) The rights and well-being of human subjects are protected.
(b) The reported trial data are accurate, complete, and verifiable from source documents.
(c) The conduct of the trial is in compliance with the currently approved protocol/amendment(s), with GCP, and with the applicable regulatory requirement(s).

또한 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring 에 대한 요약 또한 포함하여 설명하였습니다.

5.18.3 Extent and Nature of Monitoring
The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial. In general there is a need for on-site monitoring, before, during, and after the trial; however in exceptional circumstances the sponsor may determine that central monitoring in conjunction with procedures such as investigators’ training and meetings, and extensive written guidance can assure appropriate conduct of the trial in accordance with GCP. Statistically controlled sampling may be an acceptable method for selecting the data to be verified.

ADDENDUM
The sponsor should develop a systematic, prioritized, risk-based approach to monitoring clinical trials. The flexibility in the extent and nature of monitoring described in this section is intended to permit varied approaches that improve the effectiveness and efficiency of monitoring. The sponsor may choose on-site monitoring, a combination of
on-site and centralized monitoring, or, where justified, centralized monitoring. The sponsor should document the rationale for the chosen monitoring strategy (e.g., in the monitoring plan).
On-site monitoring is performed at the sites at which the clinical trial is being conducted.
Centralized monitoring is a remote evaluation of accumulating data, performed in a timely manner, supported by appropriately qualified and trained persons (e.g., data managers, biostatisticians)

Centralized monitoring processes provide additional monitoring capabilities that can complement and reduce the extent and/or frequency of on-site monitoring and help distinguish between reliable data and potentially unreliable data.Review, that may include statistical analyses, of accumulating data from centralized
monitoring can be used to:
(a) identify missing data, inconsistent data, data outliers, unexpected lack of variability
and protocol deviations.
(b) examine data trends such as the range, consistency, and variability of data within and
across sites.
(c) evaluate for systematic or significant errors in data collection and reporting at a site
or across sites; or potential data manipulation or data integrity problems.
(d) analyze site characteristics and performance metrics.
(e) select sites and/or processes for targeted on-site monitoring.



다만 E6(R2)에서는 On-site Monitoring 과 Centralized monitoring에 대해 On-site Monitoring 에 대해서는 전통적인 방식으로 실시기관에서 시행되는 활동으로 광범위하게 기재된 반면 새롭게 추가된 Centralized monitoring 개념에 대해서는 구체적으로 기재하여 가이드하였습니다.

On-site monitoring is performed at the sites at which the clinical trial is being conducted.
Centralized monitoring is a remote evaluation of accumulating data, performed in a timely manner, supported by appropriately qualified and trained persons (e.g., data managers, biostatisticians)

(a) identify missing data, inconsistent data, data outliers, unexpected lack of variability and protocol deviations.
(b) examine data trends such as the range, consistency, and variability of data within and across sites.
(c) evaluate for systematic or significant errors in data collection and reporting at a site or across sites; or potential data manipulation or data integrity problems.
(d) analyze site characteristics and performance metrics.
(e) select sites and/or processes for targeted on-site monitoring

Centralized monitoring에 대한 부분은 많은 교육들에서 다루어져, 대부분 아시겠지만 간단하게는 On-site monitoring 을 시행하는 각 기관에 대한 CRA가 아닌 자격과 교육을 갖춘 Central monitoring 전담 요원에 의해서 데이터 수집 중에 입력되고 있는 데이터 전반에 대해 검토하는 활동으로서 전반적인 데이터의 추세나 일관성, 특정 기관의 특성이나 오류 등을 중점적으로 확인함으로서 지원하는 활동(Audit 과는 다릅니다) 으로 이를 바탕으로 특정 기관에 대한 On-site Monitoring 빈도수 증가, Monitoring 방법 보완 등을 가이드 할 수 있는 활동입니다.

(일례로 Multi-center 과제에서 기존에 알려진 Safety profile 상 특정 lab 의 Abnormality 로 인한 AE가 상당히 많을 것으로 예상되고 타 기관에서는  이와 유사하게 평가되고 있으나 특정 기관에만 관련 AE 가 하나도 없었고,  Central monitoring  결과 해당 과제의 계획서에 따라 CTCAE G3~4이상의 Abnormality 가 해당기관에서도 유사하게 발생은 하고 있었으나  임상적의미가 모두 연구자 판단에 의해 NCS로만 평가되고 있었다면?  Study team 은 계획서에 따라 중증도 평가가 적절히 진행되고 있는지 관련 내용을 연구자와 재 확인하고 필요 시 교육 등을 실시할 수도 있으며, 특정 기관에서만 Deviation 사례가 매우 많다면 모니터링 빈도를 늘리는 등의 방법으로 on-site Monitoring 을 보완할 수 있습니다.)



E6(R3) draft에서는 3.11.4.1 Investigator Site Monitoring 과 각각 3.11.4.2 Centralised Monitoring로 분리하여 보다 구체적으로  기재하였습니다.

3.11.4.1 Investigator Site Monitoring

(a) Monitoring may be performed in relation to the clinical trial activities at the investigator sites (e.g., including their pharmacies and local laboratories, as appropriate). The frequency of monitoring activities should also be determined based on identified risks. Monitoring activities and their frequency should be modified as appropriate using knowledge gained.

모니터링은 investigator sites(예: 해당 약국 및 지역 실험실 포함)에서 임상 시험 활동과 관련하여 수행되는 활동이고,  활동의 빈도는 확인된 risks를 기반으로 결정되어야 합니다. 모니터링 활동과 빈도는 수집된 정보들을 이용하여 적절하게 수정되어야 합니다.

(b) This monitoring activity may be performed on-site or remotely depending on the nature of the activity and its objectives.

이 모니터링 활동은 활동의 성격과 목적에 따라 현장에서 수행하거나 원격으로 수행할 수 있습니다.

(c) Monitoring may include secure, remote, direct read-only access to source records, other data acquisition tools and essential record retention systems.

모니터링에는 source records, other data acquisition tools 및 essential record retention systems에 대한 안전한 원격 또는 direct read-only access가 포함될 수 있습니다

3.11.4.2 Centralised Monitoring

(a) Centralised monitoring is an evaluation of accumulated data, performed in a timely manner, by the sponsor’s qualified and trained persons (e.g., medical monitor, data scientist/data manager, biostatistician).

Centralised monitoring은 의뢰자에 의해 적절한 자격을 갖춘 훈련된 사람(예: medical monitor, data scientist/data manager, biostatistician)이 적시에 수행하는 축적된 데이터를 평가하는 것입니다.

(b) Centralised monitoring processes provide additional monitoring capabilities that can complement and reduce the extent and/or frequency of site monitoring or be used on its own. Use of centralised data analytics can help identify systemic or site-specific issues, including protocol non-compliance and potentially unreliable data.

Centralised monitoring processes는 사이트 모니터링의 범위 및/또는 빈도를 보완 및 감소시키거나 자체적으로 사용할 수 있는 추가 모니터링 기능을 제공합니다. centralised data analytics을 사용하면  systemic or site-specific issues(계획서 미준수 및 잠재적으로 신뢰할 수 없는 데이터를 포함한) 를 식별하는데 도움이 될수 있습니다.

(c) Centralised monitoring may support the selection of sites and/or processes for targeted site monitoring.

Centralised monitoring 은 기관 선정 및 해당 기관에 대한 모니터링 과정을 지원할 수 있습니다.

Centralised Monitoring 에 대한 개념은 기존의 R2와 크게 변경되는 부분은 없어 보입니다. 다만 R2에서는 remote에 대한 부분이 Centralised Monitoring에만 기재되었다면, 변경되는 R3의 3.11.4.1 Investigator Site Monitoring 은 전통적인 개념의 On-site 에서만 수행되는 활동 외에도 펜데믹, 기술발전 등으로 인해 다양하게 진행되는 모니터링 활동들에 대해서도 포함할 수 있도록 기재하고 있습니다. (전자동의서, e-PRO(patient reported outcome)나 EMR-EDC 연동 등을 통한 remote SDV 등에 대한 개념들도 Investigator Site monitoring (c) 으로서 포함할 수 있습니다.)

기존의 On-Site Monitoring 뿐 아니라 이를 포함하여 다양한 모니터링 방법들에 대해 Investigator Site Monitoring 으로서 명시된 것으로 보입니다.



부족한 영어로 ^^:; 열심히 해보았지만... 문법/번역 등의 오류가 있다면 부디 흐린 눈으로 ^^; 각자 영어 실력으로 자체 해석해주시면 감사하겠습니다 ㅎㅎ

내용에 대한 feedback 이나 함께 공유하고 싶은 부분이 있으시다면 언제든지 편하게 저에게 메일 주시면 좋겠습니다.

가족들과 즐겁고 알찬 연휴 되시기를 바랍니다.

감사합니다.



공지사항

이벤트