기획  빅데이터-AI, 신약 임상개발 좁은문 연다 

항암제 개발을 위한 임상시험에 참여하는 암환자에게 기존 치료제를 복용해야 하는 대조군 참여를 강제할 수 있을까? 환자 수가 적어 임상시험 조차 어려운 희귀질환의 대조군 선정은 또 어떻게 할까? 신약 임상개발의 이 같은 어려움을 극복하는 대안으로 빅데이터와 인공지능(AI)이 떠오르고 있다. 실제 미국 식품의약국(FDA)은 빅데이터와 AI 데이터를 기반으로 진행한 항암제 임상을 인정한 바 있다. 식품의약품안전처 역시 이러한 글로벌 동향을 예의주시 하고 있으나, 아직 구체적인 가이드라인을 내놓은 상황은 아니다. 빅데이터와 AI가 임상개발에 어떻게 접목되고 있는지 짚어 본다.

1. 신약개발에서 빅데이터와 인공지능의 필요성
2. FDA가 신약개발 임상서 빅데이터와 AI를 활용하는 관점

3. 연구자가 말하는 빅데이터와 AI

4. 빅데이터-AI 가이던스를 위한 식약처의 움직임

5. 임상시험에 실질적으로 활용되는 AI와 빅데이터

신약 승인 후 그 약물을 환자들에게 적절히 사용하기 위해서는 적절하면서도 잘 통제된 임상시험으로부터 유효성과 안전성 데이터를 얻을 수 있어야 한다. 유효성이란 개발된 물질이 약으로 승인된 후에 치료할 환자군의 질환의 상태를 개선시키고, 이로 인해 생존기간을 개선하거나 삶의 질이 개선돼야 함을 의미한다.

일반적으로 승인을 위한 유효성 데이터는 2개의 확증적 임상시험, 즉 대조군이 있는 3상 임상시험에서 일관성이 있어야 한다. 경우에 따라 1개의 3상 임상시험 만으로 허가할 수 있으나 그 경우 임상시험의 규모가 매우 크거나 다른 자료로 뒷받침돼야 한다. 확증적 증거의 필수요건은 일차 변수(primary endpoint)가 직접변수이면서 대조군과 비교하는 임상 시험이어야 한다.

신약 승인을 가속화하기 위한 미국 식품의약국(FDA)의 신속 프로그램은 확증적 증거 없이도 승인이 가능하다. 이의 조건은 대상이 △중증질환이면서 치료하지 않을 경우 심각하게 진행하는 경우 △승인된 치료가 없거나 치료의 부작용이 심해 기존의 치료를 사용하지 못하는 경우 △승인됐다 하더라도 신속 승인 과정을 거친 후 확증적 임상 시험이 없는 경우다. 가속승인 후 확증적 임상시험으로 치료의 유효성 및 안전성을 증명해야 하는 조건이 따른다.

승인을 위한 임상 개발 당시 또는 승인 후 ‘중요한’ 증거를 생성하는 확증적 임상시험을 계획 및 수행함에 있어 현실적으로는 여러 가지 장애 요인이 있을 수 있다. 그러한 요인으로는 △환자 수가 매우 적어 3상을 하기에 불가능하거나 시간이 매우 오래 걸리는 희귀 질환 △표준 요법이 빠르게 변해 승인 후 조건을 제거하기 위한 임상시험을 디자인할 때 과거의 표준 요법을 대조군으로 사용하는 경우 윤리적인 문제가 되는 경우 △표준 요법의 변화가 급격해 개발 도중 표준 요법이 바뀌는 경우다. 이 때도 고식적 표준 요법을 대조군으로 하는 경우 윤리적인 문제가 될 수 있다.

FDA는 이러한 문제를 해결하기 위해 리얼월드에비던스(Real world evidence, RWE) 를 이용하거나 외부 대조군(external control)을 사용하는 방법 및 그 외 다른 해결법에 대해 지침으로 설명하고 있다. 이번 기고는 신약개발 대상 물질들이 신약으로 태어나기 위한 과정에서 중요한 증거를 제시하기 위해 규제과학적인 요구는 어떤 것이며 이를 충족시키기 위해 어떤 방법을 사용할 수 있는지를 FDA 지침 및 간행된 자료들을 중심으로 설명하고자 한다.

FDA 가 요구하는 ‘중요한’ 증거

FDA 가 요구하는 중요한 증거는 적절하게 디자인돼야 하며 통제가 잘 된 임상시험으로부터 생성되어 질적 양적인 자격을 갖춰야 한다. 의학적 근거를 생성함에 있어 임상적 변수는 질적인 표준이 되며, 환자가 그 치료를 받음으로써 △생존의 개선 △기능의 개선 및 삶의 질의 향상이 되는 등 임상적 이득을 얻을 수 있음을 증명하는 지표이다.

확증적 증거의 양적인 자격은 △2개의 적절하고도 잘 통제된 임상시험 △한 개의 적절하고도 잘 통제된 임상시험 + 확증적 임상시험을 통해 얻어지지만 FDA는 경우에 따라 그 밖의 다른 증거를 받아들이기도 한다. 즉 리얼월드데이터(RWD)와 외부 대조군을 사용한 비교 임상시험, 작용 기전 및 약리학적, 비임상 증거로 확증적 증거를 갈음하기도 한다.

이 경우 고식적인 FDA의 요구와는 다르기 때문에, 명확한 설명이 필요하다. FDA는 승인된 약물의 중요한 증거를 얻기 위한 지침을 발간해 약물 개발자들에게 명확한 방향을 제시하고자 하고 있다. FDA가 요구하는 확증적 증거는 약물승인의 기본 조건인 유효성이 충분해 안전성에 대한 위험을 상회함을 증명함으로써, 승인을 득하고 유지할 수 있는 근거가 된다.

이 때 약물이 상당히 개선된 유효성을 보였다는 증거는 비교 임상에서 △고식적 치료에 비해 현저히 반응이 좋다는 결과 △고식적 치료가 없다면 위약에 비해 의미 있게 개선됐다는 증거 △고식적 치료에 추가하였을 때 단독 치료에 비해 충분한 개선 △증상에 대한 치료법만 존재했다면 병인론적인 효과가 있다는 증거 △질환의 진행을 늦추거나 회복시켰다는 증거 △고식적 치료의 부작용이 심했다면 이에 대한 개선을 보이는 데이터 등이다.

이런 모든 증거들은 비교 임상시험을 통한 상대적 우월성을 증명함으로써 얻어야 하는 것이 원칙이다. 비교 임상시험을 통해 확증을 얻으려는 임상시험은 증명하려는 가설에 따라 다르지만, 매우 많은 숫자의 환자가 필요하며, 때로는 오랜 기간의 추적이 필요할 수 있다. 중증 질환의 경우 약이 하루라도 빨리 환자에게 도달해야 하는데 실제 환자 모집 기간이 5~6년 이상, 추가적으로 수 년간의 추적기간이 필요한 경우 신약 개발 기간이 10년이 넘을 수도 있으므로 매우 비현실적이라 할 수 있다.

이런 이유로 FDA는 치료제가 제한적인 중증 환자들에게 신약으로 치료받을 기회에 대한 시기를 당기기 위해 신속심사 및 승인을 이용하도록 장려하고 있다. 의학적 미충족 요구가 아주 높은 질환에서 비임상 데이터가 매우 고무적이거나 초기 임상시험 결과가 과거 치료에 비해 현저히 개선된 결과를 보였을 때 신속 프로그램을 이용할 수 있다.

가속 승인에 따른 확증적 증거 생성의 의무

가속 승인의 경우 임상적 대리변수를 사용하는 탐색적 임상시험으로 얻어진 자료로 승인을 받기 때문에 승인 후 3상 비교 임상시험을 통한 확증적 증거를 제시해야 할 의무가 있다. 확증적 증거는 원칙적으로 △잘 통제되고 적절한 두개의 임상시험 △잘 통제되고 적절한 한 개의 대규모 다기관 임상시험으로부터 얻어질 수 있다. 또 한 개의 잘 통제되고 적절한 한 개의 임상시험과 다른 확증적 증거를 제시할 수 있는데 다른 확증적 증거라 함은 관련 있는 질환에서의 임상시험 결과, 외부 대조군, RWE, 또는 약동력학이나 비임상시험 결과와 같은 작용기전상의 증거를 의미한다.

확증적 증거를 생성함에 있어 ‘외부대조군’의 사용

확증적 증거를 생성함에 있어 환자 숫자, 대조군 등의 이유로 대조군을 설정한 3상 임상시험이 매우 어렵거나 시간이 오래 걸리는 경우 FDA는 추가적인 단일군 임상시험과 더불어 임상시험 밖에서 구할 수 있는 외부 대조군을 사용함에 긍정적인 입장이다. 비교 임상 시험보다 증거의 수준은 낮으나, 아예 비교하지 않는 것보다는 훨씬 받아들이기 쉽다고 명시하고 있다.

외부 대조군은 임상시험 내의 대조군이 아닌 외부 데이터에 있는 대조군을 사용하는 것으로, 역사적 대조군은 외부 대조군의 일종이다. 외부 대조군을 위한 증거는 RWE로부터 생성될 수 있다. 외부 대조군은 환자군의 구성과 성격이 임상시험에서 치료받은 환자들과 다를 수 있고 치료 효과 외적인 요인으로 임상적인 결과가 달라질 수 있으며, 맹검에 의한 무작위 배정된 환자군이 아니므로 비뚤림이 있을 수 있다.

그러나 외부 대조군의 데이터는 희귀 질환 또는 악성 종양의 경우 질병의 자연 경과를 보여주고, 임상시험에 들어온 환자군과 일반적으로는 유사하며, 병용약물이 크게 다르지 않다. 또한 임상시험의 결과에서 치료에 대한 반응이 현저하다면 외부 대조군 대비 치료 개선이 됨을 보여주는 강력한 증거가 될 수 있다. 반면, 무작위 배정의 맹검 임상시험이라 할지라도 엄격함이 부족하다면 증거의 질이 떨어질 수 있다.

환자의 탈락율이 높거나 여러가지 이유로 인해 맹검의 해제가 빈번하다면 치료군에 대한 인지가 임상적인 결과에 영향을 미칠 수 있으므로 양질의 임상적 증거가 될 수 없다. 외부 대조군을 사용하여 만드는 확증적 증거가 비교 임상에서 생성되는 결과에 비해 절대적으로 열등하다고 이야기할 수 없다는 것이다.

확증적 증거 생성 있어 리얼월드에비던스(RWE) 사용

리얼월드데이터(RWD)로부터 생성된 RWE는 신약 승인 과정에서 유효성 또는 안전성을 보완 또는 증명하기 위한 자료로 제출될 수 있다. 제출된 RWE는 적응증의 추가 또는 수정, 치료 용량, 용법, 투여 경로의 수정, 새로운 환자군에서의 사용 (예: 여성 유방암에서 사용되던 약제를 남성 유방암에서 사용), 유효성 비교 데이터의 추가, 안전성 정보의 추가 등 처방 정보를 수정하기 위해 사용할 수 있다. 또한 시판 후 FDA 가 요구하는 데이터의 일부로 사용할 수 있다.

RWE 의 출처로는 전자의무기록(EHR), 의료 보험 청구자료, 제품 또는 질병 레지스트리, 그 외 모바일 도구로부터 얻은 자료, 환자가 생성하는 데이터 등을 사용할 수 있다.

RWE를 이용한 신약 승인된 사례 – 아벨루멥과 팔보시클립

년 3월에서 2019년 8월 사이 FDA는 RWE를 승인 논리로 제출한 8개의 증례 중 5개를 승인하였고 이들에 대한 자료는 전자의무기록, 초기 액세스 프로그램, 후향적 연구 등을 이용하여 자료로부터 생성되었다. 승인 거부된 3개의 증례들의 거절 이유는 너무 적은 표본 수, 표본 선택의 편향, 데이터 누락, 교란 변수, 프로토콜이 미리 제출되지 않은 경우였다. 승인된 경우들도 제출된 자료의 문제가 없는 것은 아니었으나 질병의 중대성, 자료의 논리, 승인 후 확증적 증거에 대한 약속들을 근거로 승인됐다.

   메르켈세포암(MCC)에서 아벨루맙(avelumab)의 승인

MCC는 매우 희귀한 피부암의 일종으로 급격히 진행하여 예후가 매우 나쁜 질병이다. 개발사인 화이자는 88명의 환자가 등록된 단일군 임상시험에서 종양반응율과 반응 기간을 관찰한 결과 33% 반응율과 긴 반응 기간 (관찰기간 동안 반응기간이 중앙값에 도달하지 않음)을 보였다.

개발사는 iKnowMed 데이터베이스에서 화학요법으로 치료받은 14명의 환자 자료를 추출해 반응율 28.6%, 및 반응기간 1.7개월을 보인 결과를 역사적 대조군 성적으로 제출했다. FDA는 대조군의 숫자가 너무 작아 탐색적 자료로만 인정했으나, 2017년 3월 이 적응증을 승인했으며 승인 후 확증적 증거를 제출하기 위한 임상시험을 요구했다.

남성 유방암에서 팔보시클립(Palbociclib)의 승인

Palbociclib은 CDK4/6 저해제로 2015년 호르몬 양성 유방암에서 호르몬치료제와 병용하는 방법으로 적응증 승인을 받았다. 미국에서 진단되는 남성 유방암 연간 2670명으로 치료 약제는 매우 제한적이나 유방암의 임상시험의 일반적인 선정 기준이 여성 유방암이므로 임상시험을 통해 남성유방암에 대한 확증적 증거를 생성하기는 거의 불가능한 상태이다.

개발사는 남성 유방암환자의 임상시험 데이터가 없었지만 임상에서 사용예가 있음을 인지해 전자의무기록으로부터 추출된 RWE를 바탕으로 적응증 추가를 신청했다. EHR에 나타난 59명의 남성 유방암 환자 데이터를 이용하여 제출된 자료에 의하면 12명이 Palbociclib 과 호르몬제로 병용 치료되었고 13명이 호르몬 만으로 치료받았다.

또한 아이큐비아(IQVIA)의 약국 처방 데이터로부터 37명의 Palbociclib 과 호르몬 병용 치료군, 214명의 호르몬 단독 치료 환자군을 찾아 분석한 결과 병용군의 처방기간이 호르몬 치료군에서 유의하게 긴 것으로 관찰됐다.

또한 화이자의 안전성 데이터베이스에서 362명의 안전성이 보고되었다. FDA 는 제출된 자료에 남성 유방암 환자의 숫자가 적고 대조군이 짝을 이루지 못해 우려를 표명했다. 그러나 2019년 4월 이 적응증을 승인했으며 처방정보에 데이터가 제한적인 부분을 명기하고 여성 유방암의 경우와 비슷한 정도의 안전성 데이터를 가지고 있음을 인정했다.

신약 개발에 있어 인공 지능(AI) 활용 FDA 이니셔티브

2017년 FDA는 보건에 사용되는 유용한 기술들을 실제적으로 잘 사용하기 위해 신약개발 및 연구에 AI 를 사용하는 것을 지원하기 위한 법인 ‘Digital Health Innovation Action Plan’ 을 지정했다. 또한 FDA는 신약 승인을 위한 검토과정을 보다 능률적으로 하기 위해 예측가능한 모델을 만들기 위한 이니셔티브를 지원하고 있다. 보다 효율적인 규제틀을 이용함으로써 안전하고 유효한 치료제들을 발명, 개발을 보다 빨리 할 수 있도록 도우려는 의도이다.

RWE와 외부대조군의 활용 해외 규제기관 긍정적으로 바라봐 

신약이 개발되어 환자들에게 잘 사용되도록 하기 위해서는 개발 과정에서 양질의 확증적 증거가 필요하며 일반적으로는 대조군을 사용하는 3상 임상 시험을 통해 얻어진다. 그러나 매우 희귀한 환자들의 경우 RWE를 이용한 승인사례들이 있으며, 가속승인 후 의무사항인 확증적 증거를 생성하는 경우에도 RWE를 사용한 외부 대조군을 사용하는 것에 있어 FDA 등 해외 규제기관은 긍정적으로 받아들이고 있다.  

따라서 신약개발 임상에서 신약 개발 데이터 활용의 운신의 폭이 넓어지고 있다. 여기에 AI를 사용한 접근법이 신약 개발 또는 승인 후 데이터 생성에 적극적인 기여를 하게 된다면 보다, 신속하고 현실적인 신약 개발이 이루어질 수 있을 것으로 전망된다.